Какие бывают мутации BRCA1 и BRCA2?
Генетические мутации можно подразделить на два вида:
- герминальные мутации — передаются от родителей по наследству;
- соматические мутации — возникают в течение жизни под воздействием факторов окружающей среды, образа жизни или спонтанно.
В каждой клетке тела, за исключением половых клеток (сперматозоид и яйцеклетка), содержится двойной набор хромосом. Одна половина генома наследуется от отца, вторая — от матери. Хромосомы с одинаковым набором генов (по одной из каждого родительского комплекта) называются гомологичными. У каждого гена есть два экземпляра — аллели, которые расположены в одинаковых участках гомологичных хромосом. Для полной потери функции гена необходима инактивация обоих аллелей. Инактивация может происходить как под влиянием мутаций, которые приводят к отсутствию белка или нарушают его работу, так и под влиянием эпигенетических изменений, которые отключают функционирование гена, не меняя последовательности его ДНК.
Носители герминальных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 уже обладают одним дефектным аллелем, поэтому вероятность потери функции белка повышается, а с ней — и риск развития рака. Носительство двух мутантных аллелей BRCA1 является летальным вариантом и ведет к естественной гибели плода еще на этапе эмбрионального развития. Носительство двух мутантных аллелей BRCA2 возможно, но приводит к развитию тяжелого заболевания — анемии Фанкони. Проведение единственной эффективной при данной патологии операции — пересадки костного мозга — затруднено из-за повышенной чувствительности хромосом таких пациентов к лучевой (радиационной) терапии.
Идентификация герминальной мутации в генах BRCA1 и BRCA2 позволяет определить вашу предрасположенность ко многим видам рака, особенно раку молочной железы и/или яичников (см. рис. № 1). Кроме того, мутации BRCA1/2 являются самыми распространенными герминальными мутациями при аденокарциноме поджелудочной железы [4].
Рис. №1 – Сравнительный график риска развития рака у носителей мутаций BRCA1
и BRCA2.
Влияние носительства герминальной мутации в генах BRCA на риск развития онкологических процессов демонстрируют результаты исследований причин смерти женщин в возрасте 25–70 лет в зависимости от BRCA-статуса, в случае если не принимались меры по ранней диагностике и предотвращению развития рака молочной железы (РМЖ) и рака яичников (РЯ). См. таблицу № 1
| BRCA-статус | % доживших до 70 лет | Распределение причин смерти в возрасте 25-70 лет | ||
|---|---|---|---|---|
| РМЖ | РЯ | иное | ||
| без носительства мутаций BRCA | 84% | суммарно 11% | 89% | |
| носительство мутации BRCA1 | 59% | 26% | 46% | 28% |
| носительство мутации BRCA2 | 71% | 21% | 25% | 54% |
Таблица №1. Причины смерти женщин в зависимости от BRCA-статуса
Мутации могут быть уникальными для каждого человека, однако некоторые из них встречаются с высокой частотой. Более того, определенные мутации специфичны для отдельных этнических групп. Это позволяет создать список «горячих точек» — преобладающих мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 для отдельных групп людей.
Носители мутантного гена BRCA1 в России часто имеют одну и ту же мутацию - 5382insC. Она обнаруживается у 70 % носителей при раке молочной железы и у 60 % при раке яичников [6].
Другие часто встречающиеся мутации среди жителей РФ — 4153delA, 300T>G (C61G), 185delAG, 2080delA, 3819delGTAAA, 3875delGTCT в гене BRCA1 и 6174delT в гене BRCA26 (см. таблицу № 2).
| Ген | Мутация | Частота встречаемости (%) при раке молочной железы | Частота встречаемости (%) при раке яичников |
|---|---|---|---|
| BRCA1 | с.5382insC | 68,8 | 55,6 |
| BRCA1 | c.4153delA | 12,5 | 11,1 |
| BRCA1 | c.185delAG | 1,6 | 3,2 |
| BRCA1 | c.2080delA | 3,1 | 11,1 |
| BRCA1 | p.Cys61Gly | 6,3 | 12,7 |
| BRCA1 | c.3819delGTAAA | 3,1 | 1,6 |
| BRCA1 | c.3875delGTCT | 1,6 | нет данных |
| BRCA2 | 6174delT | 3.1 | 4.8 |
Таблица №2. Наиболее распространенные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы и яичников, выявленные с помощью диагностической панели для «горячих точек».
- [4] Golan, T., Stossel, C., Atias, D. et at (2018). Recapitulating the clinical scenario of BRCA-associated pancreatic cancer in pre-clinical models. InternationalJournalofCancer. 143, 179-183 5Kurian, AW; Sigal, BM; Plevritis, SK (2010). Survival analysis of cancer risk reduction strategies for BRCA1/2 mutation carriers. J Clin Oncol. 28 (2): 222–31
- [6] Любченко, Л. Н.; Батенева, Е. И. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников / Л.Н. Любченко, Е.И. Батенева – М., ИГ РОНЦ 2014.–00 с.: ил. ISBN: 5-95340-169-8 (вся серия) – 5-95340-185-X (текущее издание)
Далее: Для чего нужен генетический анализ на мутации BRCA1/2?